El sistema de complemento es un mecanismo de
defensa cuya misión principal es eliminar patógenos de la circulación, está
constituido formado por un conjunto de proteínas séricas las cuales se activan
en cascada y por proteínas reguladoras.
Existen tres vías de activación las cuales son:
La vía clásica, alternativa y de las lactinas, que se diferencian tanto en el
mecanismo desencadenante de la activación como en sus componentes iniciales. En
general, los integrantes de este sistema se nombran con una C seguida de un número
que indica el orden de participación en la cascada la cual va desde el número 1
al 9. Las tres vías tienen un acontecimiento común que consiste en la formación
de la C3 convertasa, enzima capaz de convertir C3 en C3b y C3a.En la ruta
clásica (y de las lectinas) la C3- convertasa es el complejo activo C4b2a, en
la ruta alternativa, la C3- covertasa es el complejo activo C3Bb.
Las dos vías mencionadas anteriormente producen
grandes cantidades de C3b, que se unen a la superficie del microrganismo, lo
cual a su vez constituyen un “foco” para seguir produciendo e insertando más
moléculas de C3b (cascadas de amplificación).
Por otro lado, cuando a cada una de las
C3-convertasas anteriores se le adjunta una molécula de C3b, se convierte en la
correspondiente C5-convertasa, capaz de catalizar el primer paso de la cascada
que conducirá al ensamblaje del complejo de ataque a la membrana.
ACTIVACION DE LA VIA CLASICA
ACTIVACION DE LA VIA CLASICA
(Activación del complejo C1)
La activación
comienza por la unión del complejo C1 a anticuerpos unidos a antígenos
(inmunocomplejos).
El C1 es un
complejo formado por 5 proteínas y estabilizado por iones Ca2+.Consta de una
molécula de C1q, dos de C1r y otras dos de C1s.
El C1q se
considera formado por tres copias de una unidad fundamental, cada unidad tiene
forma de “Y” la cual está constituida por dos grupos de tres cadenas cada uno
que forman parte de una triple hélice, el extremo carboxi-terminal tiene
configuración globular, y es el
sitio de unión a la porción Fc de la inmunoglobulina. El componente C1q
completo tiene forma de ramillete, con 18 cadenas poli peptídicas (resultado de
3 unidades a base de 2 “ramas” con 3 cadenas cada una) y con 6.
Uno de los
aspectos fundamentales de C1q es su capacidad de unirse a Fc de
inmunoglobulinas, siempre que estas ya estén formando parte de inmunocomplejos,
se puede unir a dos o más IgG a través
de sus respectivos dominios Cg2; en esta unión simultanea colabora el hecho de
que las distintas moléculas de IgG forman parte de un mismo inmunocomplejo también
se pueden unir dos o más dominios Cm3 de distintas subunidades de la misma
molécula pentamerica de IgM. En esta unión interviene un cambio conformacional
previo de la IgM: la IgM pentamerica libre es plana, pero al unirse al antígeno
adopta una configuración en grapa (los brazos Fab forman ángulos con las
porciones Fc), y es entonces cuando el C1q puede unirse a distintos monomenos
del mismo pentámero de IgM.
La unión de varios
dominios globulares de un mismo complejo C1 parece que induce en este un cambio
conformacional, que supone la activación de una molécula de C1r por auto
catálisis; a su vez, esta C1r activada activa a la otra molécula de C1r. Las
dos moléculas activas de C1r ejercen la hidrolisis de las dos C1s, con lo que
estas quedan activadas: las dos C1s activas poseen actividad de
serin-esterasas.
Producción de la C-3 convertasa de la ruta
clásica
El siguiente paso
es la rotura catalítica de C4 por la serín-proteasa de C1s dentro del complejo
activo C1q r2 s2, liberándose el fragmento pequeño C4a (que queda en
disolución) y el fragmento C4b*. Este C4b* es un intermediario inestable que
enseguida es atacado nucleofílicamente: la mayoría de las moléculas se
hidroliza por agua, para dar la forma inactiva iC4b, mientras que algunas
moléculas forman enlaces covalentes con grupos amino o hidroxilo de moléculas
de superficie del microorganismo. De esta forma, el invasor queda con algunas
moléculas de C4b unidas a su membrana.
El C4b unido
covalentemente a la superficie microbiana va a servir ahora como sitio de unión
del componente C2. Se forman así complejos C4b C2 en la membrana del patógeno,
cerca de donde quedó fijado el complejo C1.
El C2 de los
complejos C4b2 es a su vez otro sustrato del cercano C1s, cuya acción genera el
fragmento pequeño C2b, que queda en solución y el grande C2a (recuérdese que
estamos ante la excepción en la norma de nomenclatura). Queda en membrana un
complejo ya activado, el C4b2a, que es la C-3 convertasa de esta ruta clásica.
Activación
por la ruta alternativa
Activación
por la ruta de las lectinas
Acción de la C-3 convertasa de la ruta clásica
La C3-convertasa
C3b2a convierte catalíticamente (por hidrólisis) muchas moléculas de C3 a C3a
(difusibles) y C3b, que se van anclando a la membrana del microorganismo.
Veamos con un poco
de detalle cómo es la rotura del C3:
El
C3 intacto posee un enlace tioéster interno (adquirido por modificación
postraduccional de la proteína) entre una cisteína y una glutamina cercanas
entre sí. Este enlace como tal es muy estable (su vida media es de unas 600
horas).
La C3-convertasa cataliza la rutura
proteolítica del C3 cerca del extremo amino-terminal de la cadena a, generando
C3a y el componente inestable C3b*.
En el C3b* el enlace tioéster se
vuelve muy inestable (vida media 60 microsegundos): el azufre queda con carga
neta negativa (-S-), mientras que el carbono queda como grupo carbonilo (-C+
=O). De esta forma, este enlace se vuelve muy susceptible a ataque
nucleofílico.
Un grupo nucleofílico cercano
perteneciente a una proteína o azúcar de la superficie del microorganismo
reacciona ahora con el grupo electrofílico carbonilo del C3b*, lo que produce
la unión covalente (por -CO-O-) entre el C3b y la superficie microbiana.
Este C3b unido a membrana actúa a su vez como
núcleo "focalizado" para que continué la activación del complemento
(estamos pues ante un bucle de retroalimentación positiva: ver más adelante).
Esta es la forma en que se van fijando grandes cantidades de C3b a la
superficie del microrganismo.
Activación
por la ruta alternativa
La ruta
alternativa se activa directamente sobre la superficie de muchos
microorganismos. Opera varios días antes de que entre en acción la ruta clásica
(la clásica tiene que esperar a que se hayan producido anticuerpos).
Activación "al ralentí" o
"marcapasos"
En el suero, en
una situación normal (en ausencia de infección) se está produciendo
continuamente una activación limitada que produce sólo pequeñas cantidades de
C3b*:
El enlace tioéster
interno del C3 se hidroliza espontáneamente en agua, dando una forma activada
llamada C3i. Esto es lo que se conoce como activación al ralentí (activación
tick-over).
El C3i actúa ahora
como sitio de unión para el factor B, generando el complejo C3iB, sobre el que
actúa el factor D, que rompe el B unido para generar Ba y el complejo C3iBb,
que actúa como una C-3 convertasa en fase fluida. Como tal, escinde el C3 en
C3a y C3b*.
Pero como este
C3b* está en fase fluida, la mayor parte de él se hidroliza por agua y se
inactiva. Ahora bien, si por casualidad alguna molécula de C3b* se topa con una
superficie no propia (p. ej., la membrana de una bacteria), se une
covalentemente a ella e inicia el bucle de amplificación de la ruta alternativa
(ver apartado siguiente).
Una pregunta
asaltará enseguida al sagaz estudiante: ¿por qué el mismo C3b* no inicia ese
bucle en membranas del propio hospedador? La respuesta estriba en que, como
veremos, existen proteínas reguladoras que lo impiden. Se trata de una forma
más de distinguir lo propio de lo ajeno
Bucle de retroalimentación positiva
(amplificación)
Como acabamos de
decir, cuando alguna molécula de C3b* se encuentra con la superficie de un
microorganismo, se une covalentemente a ella, iniciándose un circuito de
amplificación que va a conducir a que muchas moléculas de C3b se anclen.
El C3b recién unido
a la membrana microbiana sirve para que espontáneamente se una a él el factor
B. El resultante complejo C3bB es a su vez sustrato del factor D, que es otra
serín-proteasa, la cual rompe el B unido, generando el complejo activo C3bBb.
El complejo C3bBb es
una C-3 convertasa (cuya actividad reside en Bb), pero en principio se disocia
rápidamente a menos que se estabilice por unión con la properdina (factor P del
hospedador), formando ya el complejo estable C3bBbP, que es la C-3 convertasa
unida a membrana de la ruta alternativa.
Dicha C-3
convertasa estable rompe numerosas moléculas de C3, cuyos respectivos
fragmentos grandes C3b tienden a unirse cerca de la misma convertasa unida a
membrana.
Este bucle de
retroalimentación se activa igualmente por la C4b2a (C-3 convertasa de la ruta
clásica).
Regulación del bucle de amplificación
Recojamos la
pregunta que nos hicimos anteriormente: ¿por qué el bucle positivo que acabamos
de estudiar sólo se produce en las membranas de microorganismos y no también en
las de las células del hospedador? La respuesta estriba en un sistema de
regulación negativa del complemento que está ocurriendo en las membranas
propias:
Conforme se
produce en el suero el C3b*, el factor H se une a él, y los dos juntos se
anclan a las membranas celulares del individuo. Entonces actúa el factor I, que
rompe al C3, desplazando al factor H, que vuelve intacto al suero, listo para
ejercer otra vez su acción.
Inmediatamente, el
factor I vuelve a actuar sobre el solitario C3b unido a la membrana propia,
inactivándolo. El correspondiente iC3b vuelve a sufrir la acción del factor I,
que ahora lo escide en un fragmento pequeño que pasa a solución (C3c), y otro
mayor unido a membrana, pero totalmente inactivo, denominado C3dg.
Activación
por la ruta de las lectinas
La ruta de las
lectinas, reconocida recientemente como una tercera forma de iniciar la
activación del complemento, consiste esencialmente en una forma distinta de
activar los componentes C2 y C4 de la ruta clásica.
La ruta comienza
por la acción de la proteína de unión a mananos (MBP). Se trata de un
componente parecido estructuralmente al C1q: hexámeros con 18 cadenas poli
peptídicas idénticas enrolladas de tres en tres. Los hexámeros de MBP se pueden
unir con dos unidades de C1r y dos de C1s, pero parece que va acompañada de su
propia serín-proteasa (denominada MASP), que muestra casi 40% de homología con
C1r o C1s.
La MBP se une
preferentemente a los extremos de manosa, fucosa y glucosamina de polisacáridos
o glucoproteínas de membrana de gran variedad de bacterias. De modo similar a
lo que ocurre con el complejo C1, cuando la MBP se engarza con esos
carbohidratos, sufre un cambio conformacional que a su vez activa a su
serín-proteasa (MASP). Una vez activada, la MASP actúa secuencialmente sobre C4
y C2, para producir una C3-convertasa de la ruta clásica.
TRAS LAS C3-CONVERTASAS: LA VÍA LÍTICA Y EL
COMPLEJO DE ATAQUE A LA MEMBRANA
La fase final de
la activación y fijación del complemento consiste, en esencia, en la formación
de una C-5 convertasa, que al romper enzimáticamente el C5 desencadena el
ensamblaje en la superficie del microorganismo del complejo de ataque a la
membrana (MAC).
La
C5-convertasa de la ruta clásica (y de la ruta de las lectinas) se forma por
unión covalente de una unidad de C3b al complejo C4b2a, para generar C4b2a3b.
En la ruta alternativa la
C5-convertasa se forma por unión covalente de una C3b nueva a la C3b que
formaba parte de la C3-convertasa: C3bBb3b.
Estas dos
convertasas actúan de la misma forma: catalizan la rotura de unidades de C5 en
C5a (que queda libre) y C5b, que se une a la membrana microbiana. A partir del
C5b, todas las rutas del complemento confluyen (las fases son las mismas).
Una vez unido el
C5b al microorganismo, se van añadiendo ordenada y secuencialmente una serie de
componentes del complemento de forma no enzimática: al C5b se une una molécula
de C6, luego una de C7; es ahora cuando el complejo resultante (C5b67)
experimenta una transición hidrófoba que hace que el C7 se "hunda" en
la membrana. Realizada esta transición, se puede unir el C8, y finalmente, 14
unidades del componente C9. Estos monómeros de C9 se ensamblan entre sí para
dar una notable estructura (poli-9) en forma de canal hueco que atraviesa la
membrana de lado a lado, con unos 10 nm de diámetro interno.
El conjunto
C5b678poli-9 es lo que constituye el denominado complejo de ataque a la
membrana (MAC, según sus iniciales inglesas), cuyo efecto esencial es producir
un notable desequilibrio osmótico en el microorganismo que conduce a su lisis
(en las bacterias Gram-negativas se inserta en la membrana externa,
favoreciendo la entrada de lisozima, y en las Gram-positivas se inserta en la
membrana citoplásmica, destruyendo los gradientes electroquímicos). Obviamente,
la mayor parte de este efecto reside en el canal de poli-9, pero ya antes de
que se ensamble este componente final, el complejo C5b, 6, 7,8 posee alguna
capacidad lítica. A microscopio electrónico es posible visualizar el
espectacular estado en que queda una célula atacada por el complemento: su
superficie está tachonada de miles de complejos MAC, por los que entran agua y
electrolitos masivamente, provocando en muchos casos el estallido lítico final
del microorganismo.
REGULACIÓN DEL COMPLEMENTO
El complemento es
un sistema inespecífico, que en principio podría atacar al propio hospedador.
No extraña, pues, que la evolución haya inventado varias estrategias de control
tendentes a evitar los daños y efectos negativos al individuo. Hay varios tipos
de estrategias reguladoras:
Varios componentes
del complemento activado son muy lábiles en solución, y se inactivan por
degradación rápida al alejarse unos cuantos nanómetros del lugar de interacción
con la célula diana (esto le ocurre al C3b no catalítico de las C3-convertasas).
Existencia de un
inhibidor de C1, llamado C1Inh, que se une e inactiva C1r y C1s del complejo
C1.
CONSECUENCIAS BIOLÓGICAS DE LA ACTIVACIÓN DEL
COMPLEMENTO
El complemento es
un mediador clave en las respuestas humorales, permitiendo su amplificación, y
supone un sistema efector esencial en la eliminación efectiva de los
microorganismos. Sus efectos fisiológicos principales son:
Muerte
por lisis de muchos microorganismos
Los pequeños péptidos C3a y C5a
funcionan como anafilotoxinas, desencadenando la respuesta inflamatoria
Opsonización de antígenos o de
inmunocomplejos, lo que facilita la destrucción por parte de fagocitos
Eliminación de inmunocomplejos
Neutralización de ciertos virus.
Lisis del microorganismo
Casi todos los
virus envueltos sufren el ensamblaje del complejo de ataque a la membrana
(MAC), lo que conduce a la lisis de la envuelta y desagregación de la
nucleocápsida (p. ej., en herpes virus, mixovirus, paramixovirus, retrovirus).
Contra bacterias
Gram-negativas el MAC suele ser bastante efectivo, pero hay notables
excepciones: los fenotipos lisos de Escherichia coli y de Salmonella, debido a
las cadenas laterales largas e hidrófilas del lipopolisacárido (LPS), evitan el
ensamblaje del MAC. Igualmente, ciertas cepas de gonococo poseen en su membrana
externa proteínas que se unen no covalentemente al MAC, evitando que éste se
ensamble en la bicapa lipídica.
La efectividad del
complemento como bacteriolisina (debido al MAC) queda de manifiesto en
enfermedades genéticas que impiden fabricar el complejo de ataque a la
membrana: los pacientes son muy sensibles a infecciones por el meningococo
(Neisseria meningitidis). Esto indica, además, que teniendo en cuenta que esta
bacteria es intracelular, la fase clave en la que el individuo sano puede
luchar contra ella es por medio de su lisis mediante complemento, cuando el
patógeno aún se encuentra en la sangre o en el plasma.
Las bacterias
Gram-positivas son normalmente resistentes al MAC, debido a que su pared gruesa
de peptidoglucano impide que el complejo lítico alcance la membrana
citoplásmica.
Incluso algunos
microorganismos producen proteínas que mimetizan las proteínas inhibidoras de
la cascada del complemento, por lo que escapan a sus efectos (un ejemplo más de
la particular "carrera de armamentos" evolutiva entre organismos
superiores y microorganismos).
En sistemas
experimentales se puede evaluar la capacidad del complemento de lisar células
de mamífero:
Para
lisar un eritrocito basta un solo complejo MAC.
En cambio, para lisar células
nucleadas se requieren muchos MAC. Ello se debe a que endocitan rápidamente
este complejo, antes de que pueda ejercer su efecto. Esto es lamentablemente
cierto para las células tumorales, y supone la razón por la que no es viable la
terapia antitumoral a base de complemento y anticuerpos monoclonales.
A pesar de su
espectacularidad, el MAC no suele ser decisivo en la mayoría de las infecciones,
sino que lo principal es el efecto opsonizante e inflamatorio de otros
componentes del complemento activado.
Opsonización del antígeno o de los
inmunocomplejos
La unión covalente
de C3b y C4b a las bacterias y a los complejos inmunes supone la creación de
multitud de ligandos reconocibles por los correspondientes receptores CR1 de la
superficie de los fagocitos: esto representa una formidable ayuda para la
capacidad destructora intracelular de estas células.
Además de
estimular la fagocitosis, la opsonización por componentes del complemento puede
igualmente estimular la exocitosis de gránulos, con lo que se liberan al
exterior enzimas proteolíticas y la producción de radicales libres de oxígeno.
El componente C5a
estimula a que el fagocito multiplique aún más el número de sus receptores CR1,
con lo que se potencia si cabe la opsonización y fagocitosis.
En el caso del
neumococo (Streptococcus pneumoniae), la cápsula evita que los fagocitos puedan
interaccionar con el C3b depositado en la membrana bacteriana
El importante
papel fisiológico del C3b como opsonina queda en evidencia por contraste,
cuando se observa lo que pasa en ciertas enfermedades genéticas en las que el
enfermo no puede fabricar componentes de la ruta clásica, de C3 o de sus
receptores: estos pacientes son muy susceptibles a infecciones por bacterias
piogénicas.
Solubilización de inmunocomplejos
La unión del C3b a
los inmunocomplejos los va disgregando en complejos de menor tamaño, los cuales
son retirados de la circulación por medio de eritrocitos: los inmunocomplejos
llegan al bazo y al hígado “a lomos" de estos eritrocitos; en estos órganos,
los complejos inmunes se separan de los eritrocitos, y pasan a los macrófagos
fijos especializados, que los engullen y digieren. De esta forma, se evita que
los inmunocomplejos se depositen en los tejidos.
Algunos
inmunocomplejos solubles (p.ej., los formados con toxinas bacterianas)
contienen pocas IgG, de modo que directamente no pueden ser reconocidos por
receptores FcgR en la superficie de los fagocitos. Estos inmunocomplejos
desencadenan su propia eliminación activando directamente el complemento: se
une C3b y C4b, que son reconocidos por CR1 en la superficie de eritrocitos, que
los pasan al hígado y al bazo, donde son capturados por macrófagos.
Precisamente,
cuando por alguna razón este sistema no funciona adecuadamente, los complejos
Ag-Ac se acumulan en tejidos, dando lugar a enfermedades por hipersensibilidad
de tipo II. Las personas con lupus eritematoso sistémico con deficiencias en
los componentes C1, C2 y C4, forman inmunocomplejos a los que se une poca C3b,
por lo que no pueden ser eliminados, ocasionando ello reacciones hipersensibles
de tipos II y III.
Conceptos generales
Los pequeños
péptidos difusibles C3a y C5a, liberados durante la activación del complemento,
cumplen la importante función de anafilotoxinas: reclutan células inflamatorias
al sitio de infección (sitio de inflamación) y activan sus funciones efectoras.
La inflamación
aguda ya había sido descrita pertinentemente (en sus manifestaciones visibles)
por los romanos (siglo I), que la caracterizaban por los llamados cuatro signos
cardinales: rubor (enrojecimiento), tumor (hinchazón), calor y dolor. Estos
signos reflejan algunos de los mecanismos fisiológicos puestos en juego: la
vasodilatación provoca un eritema (de ahí el color rojo); el aumento de la
permeabilidad capilar supone un aflujo de fluido rico en proteínas (lo que
explica la hinchazón) y con abundantes leucocitos fagocíticos (que al dañar a
células vecinas puede originar pus). El calor y dolor son manifestaciones de
sendos sistemas fisiológicos destinados a ayudar a la destrucción del patógeno
y a la recuperación del individuo.
Hay que aclarar
que la inflamación no sólo se pone en marcha por infecciones, sino en general
cuando hay daño en tejidos. Lo que caracteriza la inflamación asociada a
infecciones es la implicación masiva de elementos del sistema inmune, y la
regulación por citoquinas. Además, la inflamación ante infección se inicia en
ausencia de activación del complemento; lo que aporta ésta es una gran
potenciación de los efectos benéficos de la inflamación.
La reacción
inflamatoria aguda incluye dos tipos de respuesta, una localizada y otra
sistémica.
En
la respuesta localizada se produce la activación de tres tipos de cascadas
enzimáticas: la de coagulación, la de quininas (cininas), y la de fibrinólisis
(que seguramente el alumno habrá estudiado en la asignatura de Fisiología
Animal). Si la respuesta es ante una infección, además, veremos otros fenómenos
que vamos a estudiar enseguida.
La respuesta sistémica se suele
conocer como respuesta de fase aguda. En ella se produce la inducción de
fiebre, aumenta la síntesis de ACTH y glucocorticoides, aumenta la
leucocitosis, y el hígado produce las llamadas proteínas de fase aguda.
La respuesta de
inflamación aguda restringe el daño al sitio de infección o al lugar de la
herida, evitando su diseminación a otras partes del organismo.
La reacción local antes del complemento:
eventos moleculares y celulares
Cuando entra el
microorganismo al tejido, la primera célula defensiva que lo detecta suele ser
un macrófago tisular. Al engullir y procesar al patógeno, el macrófago libera
varias citoquinas: TNF-a, IL-1 e IL-6, que son responsables, como vamos a ver,
de muchas de las reacciones localizadas y sistémicas. Veamos sus actuaciones a
nivel local:
Las
tres actúan sobre los fibroblastos y las células endoteliales cercanas,
induciendo dos fenómenos: el inicio de la coagulación (por deposición de matriz
de fibrina), y el incremento de la permeabilidad capilar.
Inducen la aparición de gran número
de moléculas de adhesión intercelular en las células del endotelio cercano:
ELAM (que va a permitir la extravasación de neutrófilos), ICAM (que hará lo
propio con los linfocitos) y VCAM (que promueve la extravasación de monocitos,
que al entrar al tejido, se diferencian a macrófagos).
El TNF-a y la IL-1 provocan la
secreción de la quimio quina IL-8 por parte de macrófagos y células
endoteliales. Esta IL-8 es un potente factor quimio táctico, que aumenta el
influjo de neutrófilos.
Por otro lado, el
IFN-g (producido por linfocitos TH) y el TNF-a del macrófago activan a más
fagocitos (macrófagos y neutrófilos), que mejoran sus cualidades de fagocitosis
y liberan enzimas líticas. Los macrófagos activados fabrican elementos del
complemento, que pueden actuar localmente.
Al mismo tiempo,
el aumento de permeabilidad capilar permite la entrada al tejido de anticuerpos
y componentes del complemento: es ahora cuando se activa el complemento, una de
cuyas consecuencias es la liberación de los pequeños péptidos C3a y C5a, cuya
acción potencia y mejora la respuesta local de inflamación.
Acción de las anafilotoxinas derivadas de la
activación del complemento
De los pequeños
péptidos con actividad de anafilotoxinas liberados durante la activación del
complemento, el más potente es el C5a, seguido por el C3a (1/20 de la de C5a).
El C4a tiene poca actividad (sólo 1/2500 del C5a). De ellos, sólo se ha
caracterizado el receptor de C5a (ver apartado 16.5.2). Nos referiremos
conjuntamente los dos primeros (aunque no producen los dos la misma gama de
efectos). Sus efectos son:
Activación
de células mieloides. En neutrófilos esto se refleja en la potenciación de sus
mecanismos matadores: estallido respiratorio, que les permitirá producir
grandes cantidades de radicales libres. Se producen prostaglandinas (PG), sobre
todo por los mastocitos en presencia de IgE, y eicosanoides como los
leucotrienos (LT), con efectos diversos en la respuesta sistémica y en la local
(uno de los leucotrienos actúa de factor quimio táctico para fagocitos).
Los neutrófilos aumentan sus
moléculas de adhesión, lo que les permite adherirse a las células endoteliales,
y finalmente pasar por diapédesis al tejido.
Quimio taxis sobre PMN neutrófilos,
monocitos/macrófagos, eosinófilos y mastocitos y basófilos.
De granulación de mastocitos
tisulares: se libera el contenido, con histamina, serotonina y otros mediadores
farmacológicamente activos, que promueven más contracción de la musculatura
lisa e incremento de la permeabilidad capilar.
La potenciación de la vasodilatación
provoca la salida de fluido al tejido, lo cual a su vez acelera el paso del
patógeno a alguno de los ganglios regionales, con lo que iniciará la respuesta
inmune adaptativa.
Respuesta sistémica (respuesta de fase aguda)
Las respuestas
sistémicas ante una infección dependen principalmente de las tres citoquinas
segregadas por el macrófago en las primeras fases de la inflamación (IL-1, IL-6
y TNF-a ):
Actúan
sobre el hipotálamo, y junto con las prostaglandinas intervienen en los
mecanismos fisiológicos de la fiebre y el dolor. La fiebre es una respuesta
adaptativa de aumento de la temperatura corporal mediante un aumento del
metabolismo de grasas y de proteínas en el tejido adiposo, hepático y muscular.
En principio pues, la fiebre es una medida positiva para el individuo, ya que
inhibe el crecimiento de muchos patógenos y mejora la respuesta inmune.
Provocan la liberación de ACTH, que
al actuar sobre la corteza suprarrenal induce la producción y secreción de
glucocorticoides, con un papel en la protección frente a situaciones de peligro
y estrés.
Conforme estas
citoquinas se van acumulando, a las 12-24 horas, inducen la producción por los
hepatocitos de las proteínas de fase aguda:
Proteína
C-reactiva (CRP). Esta proteína aumenta unas 1000 veces desde su nivel basal.
Se une a las cubiertas de ciertas bacterias y hongos que en principio son
resistentes al complemento, permitiendo la deposición de éste. De esta forma el
C3b ahora puede ser reconocido por el receptor CR1 de los fagocitos, que podrán
intentar la destrucción del microorganismo.
Proteína de unión a mananos (MBP).
Proteína amiloide A sérica
Fibrinógeno.
El TNF-a también
actúa sobre las células endoteliales y los macrófagos, que producen citoquinas
hematopoyéticas (GM-CSF, M-CSF, G-CSF), que al llegar a la médula ósea inducen
un aumento de la generación de leucocitos (leucocitosis).
El TNF-a, la IL-6
y la IL-1 estimulan la producción de casi todas las proteínas del complemento
(sobre todo las de la vía alternativa), mientras que el IFN-g estimula la
producción de todos los componentes del complemento.
Regulación de la inflamación y reparación del
tejido dañado
La respuesta
inflamatoria está limitada en cuanto a su duración y a su intensidad (de otra forma,
llegaría a agredir al propio hospedador), y esta regulación permite la
reparación del tejido dañado.
Uno de los
factores que limitan la respuesta es el TGF-a , que a su vez promueve la
acumulación y proliferación de fibroblastos. Los fibroblastos van depositando
una matriz extracelular de fibrina (coágulo de sangre), que evita la
diseminación de la infección.
Cuando la
infección remite, y la mayoría de restos celulares y del patógeno han sido
eliminados por los fagocitos, comienza la reparación del tejido:
Crecen capilares en el coágulo de
fibrina (angiogénesis) la acumulación de fibroblastos y fibrina se manifiesta
como una cicatriz.
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